La dieta chetogenica come coadiuvante della terapia tumorale

La soppressione della risposta all’insulina aumenta l’efficacia di alcuni antitumorali inibitori

di GIULIA BIGIONI

Uno studio pubblicato il 4 luglio sulla rivista Nature dimostra che topi trattati con una dieta chetogenica rispondono a una classe di farmaci antitumorali, che in precedenza non aveva dato risultati positivi negli studi clinici sull’uomo. Il team della Columbia University, guidato da Siddhartha Mukherjee, ha dimostrato che tale effetto può essere collegato a un aumento di insulina.

Lo studio pubblicato mostra come la combinazione di una dieta chetogenica con un tipo di farmaco antitumorale, l’inibitore della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), una proteina che regola complessi meccanismi cellulari come la crescita cellulare, la proliferazione, la differenziazione, la motilità e la sopravvivenza intracellulare, migliora fortemente l’effetto del farmaco nei modelli di cancro murini. La proteina è coinvolta nella regolazione di come una cellula metabolizza il glucosio e è fondamentali per controllare la funzione cellulare. Poiché PIK3 media praticamente tutte le risposte cellulari all’insulina, l’inibizione mirata di questo enzima interrompe il metabolismo del glucosio in diversi tipi di tessuto. Ad esempio, il blocco della segnalazione dell’insulina promuove la disgregazione del glicogeno nel fegato e impedisce l’assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo, con conseguente iperglicemia transitoria che si verifica entro poche ore dall’inibizione di PI3K. L’effetto è solitamente transitorio perché il rilascio compensatorio di insulina dal pancreas (cioè il feedback dell’insulina) ripristina l’omeostasi normale del glucosio.

Le mutazioni genetiche di PI3K che colpiscono questo processo si trovano in una varietà di tumori e si trovano in un’alta percentuale di alcuni tumori comuni, ad esempio fino al 40% dei tumori al seno e al 50% dei tumori dell’endometrio.

Due inibitori PI3K sono attualmente approvati dalla Food and Drug Administration: lo Zydelig della Gilead Sciences e Aliqopa prodotto dalla Bayer, entrambi per alcuni tipi di tumore del sangue.

Un effetto collaterale ben descritto degli inibitori del PI3K è l’alta glicemia e l’aumento dei livelli di insulina. Questo effetto collaterale normalmente passa, ma può essere prolungato in pazienti con insulino-resistenza, come quelli con diabete. Quando ciò accade, la terapia viene interrotta perché l’insulina stimola la segnalazione di PI3K nei tumori e può causare la crescita del cancro. Ciò ha dato ai ricercatori l’indizio che modificare artificialmente i livelli di insulina e glucosio potrebbe influenzare la risposta al farmaco.

“All’inizio degli anni ’90 sapevamo che i PI3K stavano mediando le risposte di insulina: il farmaco (inibitore del PI3K) aveva effetto, ma solo per 30 minuti l’insulina la sovrasta, quando il livello di insulina è basso, è molto efficace”, ha detto Lewis Cantley, capo della ricerca e direttore del Meyer Cancer Center di Weill Cornell Medicine a New York.

Cantley e il suo team hanno utilizzato modelli murini di diversi tipi di cancro per dimostrare che il glucosio e l’insulina possono bloccare gli effetti degli inibitori di PI3K, influenzando possibilmente l’efficacia. Hanno pertanto esaminato su topi l’effetto di una dieta a basso contenuto di carboidrati, detta dieta chetogenica, in grado di abbassare l’insulina nel corpo. Hanno così notato come questa dieta aumenti l’efficacia degli inibitori di PI3K.

Dare ai topi una dieta chetogenica per abbassare la glicemia o trattare con un farmaco chiamato inibitore SGLT2, che impedisce il riassorbimento del glucosio da parte dei reni, ha reso il chemioterapico molto più efficace nel rallentare la crescita del cancro nei topi. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0343-4

Quindi la modulazione della risposta all’insulina può essere ottenuta usando approcci dietetici o farmaceutici, che migliorano notevolmente i rapporti efficacia / tossicità di questi composti. Questi risultati hanno implicazioni cliniche dirette e forniscono un mezzo per aumentare significativamente l’efficacia del trattamento per i pazienti con una miriade di tipi di tumore.

I ricercatori ora mirano a scoprire se i loro approcci funzionino anche sull’uomo e a determinare quali pazienti siano beneficiati da eventuali cambiamenti nella dieta.